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Os neuroprotetores


O emprego de neuroprotetores em medicina não é recente. A investigação dessa nova classe de drogas iniciou-se a partir da melhor compreensão dos fenômenos bioquímicos envolvidos nas lesões do sistema nervoso central (SNC). Observou-se que, a despeito da etiologia da lesão primária, dano subsequente afeta neurônios inicialmente não afetados pelo estímulo agressor. Qualquer que seja esse estímulo (trauma incluindo o barotrauma, edema, inflamação, isquemia, etc.) alterações bioquímicas sensíveis fazem sentir-se no meio ambiente metabólico dos neurônios vizinhos àqueles inicialmente agredidos, promovendo perda neuronal secundária, mesmo após a cessação da agressão primária (MARIGO, 2001).

O emprego de drogas capazes de regularizar esse micro-ambiente ou de aumentarem a resistência neuronal ao mesmo (“neuroprotetores”) vem sendo estudado no tratamento de moléstias que afetam o SNC, destacando-se a doença de Parkinson (BOWERS; ZIY; 1997), acidentes vasculares cerebrais (TSUCHIDA et. al., 1997) e doenças degenerativas (BEHL, 1997), dentre outras.

A terapia de substituição de dopamina melhora dramaticamente sintomas motores da doença de Parkinson. Adicionalmente, as drogas que alvejam a serotonérgica, glutamatérgico, adenosina, e outros sistemas de neurotransmissores podem ser benéficos. Evidências recentes também indicam que os fármacos colinérgicos nicotínicos podem ser úteis para o tratamento da doença de Parkinson. Esta possibilidade inicialmente surgiu a partir dos resultados de estudos epidemiológicos, que mostraram que o fumo foi associado com uma diminuição da incidência da doença de Parkinson, um efeito mediado em parte pela nicotina no fumo ( QUIK, 2015).

Outra evidência para esta ideia surgiu a partir de estudos pré-clínicos que mostraram que a administração de nicotina reduziu os danos nigrostriatal em roedores e macacos parkinsonianos. Estas observações e outras, juntamente com os relatos de que as drogas de receptores nicotínicos têm efeitos antidepressivos e procognitive, sugerem que o sistema nervoso (RNC) receptoresm nicotínicos centrais podem representar alvos úteis para o tratamento de perturbações do movimento (QUIK, 2015).

Em neurônios retinianos, neuroproteção consiste em retardar ou impedir a lesão de CGR (Células ganglionares da retina) ainda não afetada pela LN (Lesão Neuronal) primária (SCHWARTZ, 1996; CHEW, 1997). Em outras palavras, o tratamento neuroprotetor visa impedir ou retardar a LN secundária sobre as células ainda não afetadas no decurso da doença. Basicamente, a neuroproteção pode ocorrer em três níveis (CHEW, 1997):

a) Nível extracelular: pela inativação ou pelo bloqueio dos mediadores da LN secundária e pela modulação das células imunitárias;

b) Superfície de membrana celular: pelo bloqueio dos receptores de superfície das CGR para os mediadores da LN secundária;

c) Meio intracelular: pela ativação dos genes envolvidos na regulação do ciclo celular (compostos antiapoptose).

O conhecimento atual sobre drogas potencialmente neuroprotetoras deriva de estudos sobre neuroproteção em nível de células do SNC. Em nível extracelular, o neuroprotetor MK801 (maleato de dizolcipina), o canabinóide HU201 e os glicocorticóides têm uma ação inibidora da morte de CGR induzidas por isquemia (MA, 1998) bem como alguma capacidade de modulação das células imunitárias (CHEW, 1997).

Os glicocorticóides parecem exercer também parte de sua ação neuroprotetora pela inibição da peroxidação lipídica (CHEW, 1997). Dentre os inibidores dos mediadores da LN secundária, os inibidores da liberação do glutamato (riluzol), os antagonistas poliamínicos (eliprodil), agentes antioxidantes (selegina, dopamina, manganês) e os inibidores do óxido nítrico (gangliosídeos e inibidores de radicais livres) têm demonstrado atividade neuroprotetora (CHEW, 1997).

No nível de membrana celular, as pesquisas têm se concentrado na tentativa de neuroregulação da apoptose cálcio induzida (Gráfico 1) (CHEW; SUCHER; 1997). Este efeito pode ser obtido pelo emprego de agentes bloqueadores do receptor glutamato NMDA (como o MK801, memantina e outros congêneres de geração mais recente) ou pelo uso de antagonistas competitivos do mesmo receptor como o selfotel (CGS19755) e outros antagonistas poliamínicos (CHEW, 1997).

Outras duas possibilidades seriam através da inibição do receptor modulador (Magnésio, memantina e óxido nitroso) ou pela inibição do receptor glicina (kainato) (CHEW, 1997). O emprego de bloqueadores dos canais de cálcio tem sido extensivamente investigado. Essas drogas bloqueiam o influxo de íons cálcio no interior da célula, permitindo o reequilíbrio iônico e de potenciais elétricos transmembranas. Destacam-se a nitradipina, o diltiazem, o verapamil e a nicardipina (CHEW; SUCHER; 1997). Entretanto, a possibilidade de efeito deletério sobre o fluxo sanguíneo para o nervo óptico, através da redução da pressão de perfusão para o mesmo, faz com que o valor desses medicamentos como agentes neuroprotetores esteja ainda por ser estabelecido.


Fonte: Marigo, 2001.


A nível intra-celular, tem-se investigado o controle do ciclo genético que regula o processo de apoptose. Os grupamentos genéticos Bcl2 e Bclx ativam o ciclo celular (ZIY, 1997), ao passo que o grupamento p53 o deprime (CHEW, 1997). Portanto, drogas que promovam a ativação dos genes Bcl e a inibição do gene p53 têm ação anti-apoptótica (ZIY, 1997). Uma classe de compostos chamados de lazaróides além de determinadas neurotrofinas parece exercer essa ação (CHEW, 1997).

Outra opção, baseada em observações obtidas em condições experimentais, consiste no uso dos agentes neurotróficos. Dentre estes, o bFGF (“Basic Fibroblast Growth Factor”) e BDNF (“Brain Derived Neurotrophic Factor”) e CNTF (“Ciliary Neurotrophic Factor”) mostraram ação anti-apoptótica (HU, 1997). Entretanto, nenhum efeito foi observado com os agentes NGF (“Nerve Growth Factor”), EGF (“Epidermal Growth Factor”) e PDNF (“Platelet Derived Neurothrophic Factor”) (CHEW, 1997).

Uma terceira via de modulação genética consiste no uso de vetores virais para a inoculação de moléculas ativadoras do ciclo celular (BOWERS, 1997). Esses vetores virais, apropriadamente modificados, carreiam “moléculas terapêuticas” (por exemplo, sequências genéticas ativadoras do ciclo celular), para células-alvo no SNC, inoculando no seu interior o material desejado. Essas células, uma vez modificadas geneticamente, passam a ter então capacidade de sintetizar compostos intracelulares capazes de ativar o ciclo celular e impedir a apoptose.


Referências Bibliográficas


BEHL C, Trapp T, Skutella T, Holsboer F. Protection against oxidative stress-induced neuronal cell death - a novel role for RU486. Eur J Neurosci 1997;9:912-20.


BOWERS WJ, Howard DF, Federoff HJ. Gene therapeutic strategies for neuroprotection: implications for Parkinson’s disease. Exp Neurol 1997;144:58-68.


CHEW SJ, Ritch R. Neuroprotection: the next breakthrough in glaucoma? Proceedings of the Third Annual Optic Nerve Rescue and Restoration Think Tank. J Glaucoma 1997;6:263-6.


BOWERS WJ, Howard DF, Federoff HJ. Gene therapeutic strategies for neuroprotection: implications for Parkinson’s disease. Exp Neurol 1997;144:58-68.


MARIGO, F. A., et al. Neuroproteção: situação atual no glaucoma Arq Bras Oftalmol 2001;64:167-71.


SCHWARTZ M, Belkin M, Yoles E, Solomon A. Potential treatment modalities for glaucomatous neuropathy: neuroprotection and neuroregeneration. J Glaucoma 1996;5:427-32.


SUCHER NJ, Lipton SA, Dreyer EB. Molecular basis of glutamate toxicity in retinal ganglion cells. Vision Res 1997;37:3483-93.


TSUCHIDA E, Rice M, Bullock R. The neuroprotective effect of the forebrainselective NMDA antagonist CP101,606 upon focal ischemic brain damage caused by acute subdural hematoma in the rat. J Neurotrauma 1997;14:409-17.


ZIY I, Offen D, Barzilai A et al. Modulation of control mechanisms of dopamine-induced apoptosis - a future approach to the treatment of Parkinson’s disease? J Neural Transm 1997;49(Suppl):195-202.

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